卫子夫于建元二年（前139年）入宫，建元三年（前138年）封为夫人，元朔元年（前128年）册立为皇后，征和二年（前91年）在巫蛊之祸中自杀身亡。身驻汉宫49年。育有一男三女，即太子刘据、卫长公主、诸邑公主、石邑公主。
卫子夫一生恭谨克己，尽心尽力执掌后宫数十载，令其夫汉武帝无后顾之忧而一心操持国家大事，为开创汉武盛世减轻了负担。卫子夫的弟弟卫青及外甥霍去病则在汉匈战争中做出了伟大贡献，其功绩可谓彪炳千秋。
汉武帝建元二年（前139年）春天，汉武帝刘彻去霸上祭祀先祖，祈福除灾。回宫时顺路去平阳侯在京府邸看望当时嫁给平阳侯曹时（曹寿）的大姐平阳公主。虽然汉武帝即位一年有余，然自太子娶妃至即位亦已然数载，却并无子嗣。平阳公主便效仿姑姑馆陶公主（窦太主）择良家女子欲以进献天子。
平阳公主先将物色好留在家中的十几个女孩精心装扮，并令她们拜见武帝，然而武帝并不满意。于是平阳公主命十余人退下，继而酒菜开筵。这时，侯府的歌女上堂献唱，卫子夫亦在其中。武帝望众人，一眼便看中了卫子夫。
继而，武帝起身更衣，子夫则随去侍候，并得到初幸。武帝回到筵席后非常高兴，赐给平阳公主黄金千金。平阳公主因此奏请将子夫送入宫中，武帝欣然答应。临别上车时，平阳公主亲抚子夫的背说："走吧，在宫里好好吃饭，好好自勉努力，将来若是富贵了，不要忘记我的引荐之功。"但是，卫子夫进宫一年多再也没见到汉武帝。
建元三年（前138年），汉武帝将宫中年迈体弱等无用处的宫人释放出宫。卫子夫因此得见天子，哭着请求武帝放她出宫回家。武帝怜爱卫子夫，再一次临幸了她，卫子夫因此而怀孕。汉武帝对她的尊宠也一天胜过一天。
然而好景不长，当时的皇后陈氏是大长公主（馆陶公主）刘嫖之女，因当初武帝尚为胶东王时，刘嫖为其得立为太子出了力气，陈皇后亦以此原因而骄横高贵。当她听说卫子夫得到汉武帝宠幸而怀孕，自己却数年没能生孩子，便嫉妒卫子夫。
其母刘嫖亦因女儿不孕而嫉妒卫子夫，便派人去抓捕卫子夫的弟弟，当时在建章当差的卫青，欲杀卫青以恐吓卫子夫。所幸卫青的朋友公孙敖及时相救，使卫青免于一死。武帝得知此事后，便召卫青为建章监，并加侍中。卫子夫的兄长卫长君也得到显贵，亦加为侍中。数日内，赐给卫家的赏金竟达千金之多。
卫子夫受到汉武帝的大宠，封为夫人。先后为汉武帝生下三女一男，其家族更为显贵。但随着卫子夫逐渐年长色衰，慢慢失去了汉武帝对其的欢心，而且相继有王夫人、李夫人、尹婕妤、赵婕妤受宠，加上卫青、霍去病等人先后去世，卫氏地位日益可危。
征和元年，公孙贺一家、诸邑公主、阳石公主、卫伉等人皆因巫蛊牵连而被杀，卫子夫和太子刘据在朝中的盟友损失殆尽。征和二年（前91年），卫子夫因其在巫蛊事变中支持起兵诛杀江充的太子，被汉武帝下令收缴了皇后印玺，卫子夫因此自缢而死，葬于长安城外的桐柏。
她唯一生还的曾孙宣帝刘询即位后，追谥卫子夫为思皇后，重新以皇后礼仪安葬她，置园建周卫奉守，在宣帝势力稳固之后又升了陵园规格，守墓人由原来的300扩充为千人。
